腫瘍/リンパ腫
リンパ腫
犬におけるリンパ腫の病因は、多因子性と考えられています。単独の原因が特定されていません。しかし、リンパ腫が特定の犬種に高率に発症することから、遺伝的な要因が関与していることは明らかです。ゴールデンレトリバーなどはリスクの高い犬種です。
リンパ腫の猫は、2歳齢前後で発症する場合と、10～12週齢で発症する場合があります。2歳前後で発症する場合はFeLV陽性猫が多い傾向があって、高齢の場合は、圧倒的にFeLV陰性です。犬のリンパ腫の多くは、高齢（10歳齢前後）で発症します。
症状
リンパ腫の分類
多中心型 全身性のリンパ節腫大、肝臓、脾臓、骨髄への浸潤
またはこれらの複合が特徴的縦隔型 縦隔リンパ節の腫脹が特徴
骨髄浸潤を伴うものと伴わないものがある消化器型 孤立性、び慢性、多病巣性の胃腸管への浸潤が特徴
腹腔内リンパ節の腫脹を伴うものと伴わないものがある節外型 腎臓、神経、眼、皮膚なども侵される
犬では、多中心型が最も一般的で、80%以上はこの型です。猫では、消化器型が多くて70%を占めています。来院するきっかけは、飼い主さんが毛づくろいをしている時に皮下に腫瘤（腫大したリンパ節）を触知すること、もしくは、症状で体重減少、食欲不振、嗜眠などがみられることです。腫大したリンパ節が物理的にリンパの流れを阻害したら浮腫が起こって、リンパ節が気道を圧迫したら発咳を主訴に来院されます。
多中心型リンパ腫では、全身性リンパ節の腫大が認められて、肝腫や脾腫を伴うことがあります。罹患したリンパ節は、正常の大きさの5～15倍に腫大して、無痛性、可動性です。
縦隔型リンパ腫は、呼吸困難や発咳、吐出などを主訴として来院します。多飲・多尿がよく認められます。犬では高カルシウム血症もよく認められます。呼吸器症状、上部消化器症状は、腫大した前縦隔リンパ節の圧迫で引き起こされます。胸腔滲出液貯留も呼吸器症状を悪化させます。異常は胸腔内だけで、気管支肺胞音が減弱して、正常な肺音は胸腔の背尾側に押しやられてしまい、腹側胸腔では濁音が聴取されて、猫では前縦隔が硬くなって縮まなくなります。ホルネル症候群が、猫で認められることがあります。
消化器型リンパ腫は、嘔吐、食欲不振、下痢、体重減少を示します。腸閉塞のような症状を示したり、腹膜炎が起きたりもします。腹膜炎は、リンパ腫による腫瘤が破裂して起こります。腹腔内の腫瘤と肥厚した腸管が触知されることが特徴です。
節外型リンパ腫の症状は、腫瘤の存在する部位によって様々です。一般的に、侵された器官における正常細胞が圧迫されたり置換されることで、症状が生じます。腎リンパ腫では高窒素血症、中枢神経系のリンパ腫では神経症状などといったことです。犬では、皮膚や眼の節外型リンパ腫が多くて、猫では鼻咽頭、眼、腎臓、神経の節外型リンパ腫が多いようです。
皮膚リンパ腫は、犬で最も一般的な節外型リンパ腫です。表皮向性T細胞リンパ腫では、初期は慢性脱毛症、鱗屑、瘙痒、紅斑などを主訴に来院して、その後、斑と腫瘍を形成します。全身的なリンパ節の腫大が、初期には認められないことがあります。このリンパ腫の特徴は、環状で隆起性の紅斑を示して、中央に正常な皮膚を有するドーナツ型の腫瘤がみられることです。
眼リンパ腫は、犬では多中心型のリンパ腫が眼に浸潤してみられる二次性の病変ですが、猫では原発性の疾患であることもあります。光に対する過敏症、眼瞼痙攣、流涙、前房出血、前房蓄膿、眼の腫瘤、第三眼瞼浸潤、前ぶどう膜炎、脈絡網膜浸潤、網膜剥離など、さまざまな症状や病変が認められます。
鼻咽頭リンパ腫は、猫の方が多いリンパ腫です。症状は、上部気道疾患の猫でみられる症状と同様で、くしゃみ、鼻汁、いびき様の呼吸、眼球突出、顔面の変形が認められます。
腎リンパ腫も猫の方が多いリンパ腫で、最初は二次性の慢性腎不全による漠然として症状で来院します。猫は痩せて、通常は貧血で、大きくて不整形で硬い腎臓が両側性に触知されます。
神経リンパ腫では、中枢神経症状を呈して来院されます。猫では末梢神経症状を呈する場合もあります。孤立性硬膜外リンパ腫、神経網リンパ腫、末梢神経リンパ腫の3種類が認められます。孤立性硬膜外リンパ腫は、若いFeLV陽性猫にみられます。犬でもみられることがありますが、多中心型リンパ腫に続発することも考えられます。多中心型リンパ腫で、数ヶ月から数年間、化学療法を受けている犬が、多中心型リンパ腫が寛解しているにも関わらず、突然、中枢神経症状を示すことがあります。この遅発性の神経リンパ腫は、リンパ腫の治療に用いる薬剤が、血液脳関門を通過できないことに関連しているようです。
腫瘍随伴症候群による二次的な症状で、リンパ腫の存在が明らかになることがあります。高カルシウム血症、高ガンマグロブリン血症、免疫介在性血球減少症、多発性神経障害、低血糖などが見られたら、リンパ腫が疑われます。
診断
リンパ腫は、他の腫瘍や非腫瘍性病変に類似しているので、鑑別診断をしっかり行わなくてはなりません。特に白血病との識別は慎重に。
血液検査
異常が起こるのは、腫瘍細胞が骨髄内に浸潤すること、脾臓機能の低下か亢進、慢性疾患、腫瘍随伴性免疫介在性疾患の結果です。腫瘍細胞による局所性あるいは全身性の造血因子やインターロイキンなどの生理活性物質の産生でも異常は起こります。通常は、血液検査だけでリンパ腫と診断することはできません。
非再生性貧血、白血球増加、好中球増加、単球増加、末梢血液中の異常リンパ系細胞の出現、血小板減少などがあります。リンパ腫では、リンパ球数の増加は、あっても軽度です。
リンパ腫に付随する変化としては、高カルシウム血症が最も一般的です。T細胞由来のリンパ腫、縦隔型のリンパ腫で起こりやすい症状です。腫瘍細胞が、PTH関連蛋白であるパラソルモン類似蛋白を産生することで起こるようです。
高蛋白血症もみられることがあります。リンパ腫細胞による単クローン性蛋白の産生を介して起こるもので、過粘稠度症候群の原因になります。他には、多クローン性高ガンマグロブリン血症も認められることがあります。
画像診断
リンパ腫におけるX線検査上の異常所見は、二次的なリンパ節腫大や臓器腫大です。肺への浸潤がみられることもあります。
多中心型リンパ腫では、胸骨リンパ節、気管気管支リンパ節の腫大、間質性・気管支肺胞性・混合性の肺浸潤像、胸水貯留、服腔内リンパ節の腫大、肝腫大、脾腫大、腎腫大、服腔内腫瘤などです。骨の融解性病変や増殖性病変も認められます。縦隔型リンパ腫では、前縦隔の腫瘍性病変のみが認められます。消化器型リンパ腫では、X線検査での異常はあまり検出されません。
エコー検査は、腹腔内にリンパ腫が存在すると考えられる症例には有用です。確定診断も可能です。実質臓器のエコー源性の変化や、腫大したリンパ系組織が抽出されます。
細胞診
リンパ腫は細胞診で確定診断が可能なことが多いので、FNAを行って、検査機関でみてもらいましょう。病理組織学的検査をしなくても、細胞診で十分なことが多く、細胞診の方が合併症の恐れもなく、経済的にもメリットがあります。
リンパ腫の病期分類
病期 臨床徴候 Ⅰ 単一のリンパ節病変 Ⅱ 二つ以上のリンパ節の腫大があり、横隔膜を境にして片側に限局 Ⅲ 全身的なリンパ節病変 Ⅳ Ⅲ期の所見に加えて、肝腫や脾腫がある Ⅴ Ⅰ～Ⅳ期の病変に加えて、骨髄や節外性の病変がある
サブステージa ： 症状なし
サブステージb ： 症状あり
病期の分類での予後の判定はできません。わかっていることは、サブステージaでは、サブステージbよりも予後がいい、ということだけです。
治療
リンパ腫の寛解率は比較的高くて、犬で80～90%、猫では70%前後です。治療を行わなかったリンパ腫の生存期間は、4～8週間程度です。病期がⅠ期であっても、数週間で全身への播種が起こります。口腔内のリンパ腫や皮膚リンパ腫は播種しません。
治療の根幹は、化学療法です。リンパ腫が全身性腫瘍であることが理由です。外科処置や放射線治療との併用も効果があります。化学療法の処方としては、COP（シクロフォスファミド・ビンクリスチン・プレドニゾロン）ベースのプロトコールと、CHOP（シクロフォスファミド・ドキソルビシン・ビンクリスチン・プレドニゾロン）ベースのプロトコールがあります。
COPプロトコール
COPプロトコールは、いくつかの治療段階・治療戦略に分けられます。寛解導入療法、強化療法、維持療法、寛解再導入、レスキュー療法があります。COPプロトコールでは、診断後、それほど強力ではない多剤併用プロトコールで寛解導入を行います。ビンクリスチンを週に1回、6～8週間、静脈内投与します。有糸分裂を阻害することが目的です。この治療ですべての腫瘍性の腫瘤が完全に消失（完全寛解）したら、維持療法を開始します。
維持療法では、クロラムブシル・メトトレキサート・プレドニゾロンを投与します。COPプロトコールを用いた場合は、必ず維持療法を併用しましょう。リンパ節の腫大が再発したら、ビンクリスチン（0.5～0.75mg/㎡、iv、週1回投与）を追加投与して、寛解の再導入を行います。これで数週間～数ヶ月の維持が可能になります。維持療法での定期検診は、2ヶ月に1回程度で構いません。
維持療法は腫瘍が再発するまで続けます。再発したら、寛解再導入治療を開始します。この場合は、寛解導入時と同様に、集中的な治療を行います。その後、寛解が得られたら、強化療法を行う方がいいようです。
寛解導入療法（COPプロトコール） シクロフォスファミド： 50mg/㎡・PO・48時間毎もしくは300mg/㎡・PO・3週間おき
ビンクリスチン： 0.5mg/㎡・iv・週1回
プレドニゾロン： 50mg/㎡・PO・SIDを1週間、その後25mg/㎡・PO・1日おき維持療法 クロラムブシル： 20mg/㎡・PO・2週毎
メトトレキサート： 2.5mg/㎡・PO・2～3回／week
プレドニゾロン： 20mg/㎡・PO・48時間毎強化療法 犬
L-アスパラギナーゼ： 10,000～20,000IU/㎡・IM
もしくは、ビンクリスチン： 0.5～0.75mg/㎡・iv・1週間毎
猫
ドキソルビシン： 1mg/kg・iv・3週間毎再寛解導入（レスキュー）療法： 14日サイクル デキサメタゾン： 0.2mg/kg・PO・第1日と8日
アクチノマイシンD： 9.75mg/㎡・iv・第1日
シトシンアラビノシド： 200～300mg/㎡・SC・第1日
メルファラン： 20mg/㎡・PO・第8日
寛解導入
COPで用いる薬剤は、それぞれ異なった作用機序で働いて、相乗的な毒性作用はありません。寛解導入期は、6～8週間で、この間、毎週来院してもらいます。
寛解導入期にみられる副作用は軽度の血球の減少（骨髄抑制）です。飼い主が自宅で発見する症状の発現というのはほとんどありません。好中球数が最低になるのは、投薬開始7～8日後で、シクロフォスファミドによる骨髄抑制作用であると考えられます。猫では、シクロフォスファミドによる食欲不振の起こることもあるので、猫には3週間おきの投与でも構いません。猫の食欲不振が進行したら、ペリアクチン（1～2mg/Head、経口、BID）を投与する必要があります。脱毛もほとんど認められません。プードルやビション・フリーゼで起こることがある程度です。
寛解導入期は、飼い主に自宅での食欲と行動の観察を指導しておきましょう。リンパ節の大きさも確認してもらいます。毎日、直腸温を計測することも必要です。発熱が生じたら、来院をしてもらいます。
維持療法
維持療法で用いるクロラムブシル・メトトレキサート・プレドニゾロンも、それぞれが異なる機序で作用して、毒性も異なります。維持療法は、投与がすべて経口投与で、毒性も低く、集中管理を必要としません。
メトトレキサートが唯一、毒性を引き起こしうる薬剤です。食欲不振、嘔吐、下痢などの胃腸症状のみられることがあります。2週間以上の投与の後に生じることがあります。嘔吐は、メトクロプラミド（0.1～0.3mg/kg、経口、BID）で抑制できて、胃腸症状も軽減できます。マロピタント（2mg/kg、経口、SID）を使用するとより効果的で、ファモチジン（0.5mg/kg、経口、SID）のような胃腸粘膜保護剤を用いると、胃腸症状にも効果的です。下痢が生じる場合は、QOLが悪くなるので、メトトレキサートの投与を中断することもあります。
維持療法中は、2ヶ月ごとに診察をして、血液検査（特にCBC）を行いましょう。飼い主には、寛解導入期と同様に、元気、食欲、直腸温、リンパ節の大きさを観察してもらいます。リンパ節が大きくなって、再発が疑われたら、ビンクリスチン（0.5～0.75mg/㎡、iv）を1～2週間毎に投与を行うべきです。寛解の再導入と、数週間～数ヶ月の維持に十分な反応があります。
再寛解導入（レスキュー療法）
維持療法で、多くは3～6ヶ月間の寛解状態が得られます。再発すれば、寛解の再導入を始めます。実際のところ、化学療法で治療したリンパ腫は、再発します。再発時期の目安が、治療開始後3～6ヶ月です。何年も再発のないこともあります。寛解再導入は、時間が掛かりますが、ほとんどの犬で可能です。猫は成功率が低いのが残念ですが・・・
再寛解治療のプロトコールは、D-MACプロトコールとして知られています。デキサメタゾン・メルファラン（商品名：アルケラン）・シトシンアラビノシド・アクチノマイシンDを投与します。再発したリンパ腫に対して、70%程度の有効率を示します。ドキソルビシンを用いるよりも副作用が少なくて、14日サイクルでの投与なので、来院回数を抑えることもできます。4～6サイクルの投与を行って、寛解が得られたら、維持療法を再度開始することができます。メルファランを長期使用すると、慢性の血小板減少を示すことがあるので、4サイクルが終了したら、メルファランに代えてクロラムブシル（20mg/㎡）を使用します。
D-MAC治療に対する反応が悪ければ、CHOPプロトコールで治療にあたる方がいいでしょう。2～3サイクルのCHOP治療を行って、維持療法を開始します。2度目の再発が起こったら、D-MAC治療かCHOP治療を2サイクル行ってみます。再発が2回以上になると、寛解する可能性は低くなります。腫瘍細胞が薬剤耐性を獲得してしまうと考えられます。治療には、強化療法を行います。
強化療法
部分寛解しか得られない場合を含めて、犬に対してはL-アスパラギナーゼ（10,000～20,000IU/㎡、筋肉内投与）を1回、もしくは2～3週間を開けての2回投与を行うことがあります。この強化療法が功を奏することがあります。膵炎の既往歴が高い犬では使用できません。
猫では、L-アスパラギナーゼの効果はないので、ドキソルビシン（1mg/kg、iv）を3週間毎に投与します。
CHPOプロトコール
多中心型リンパ腫の犬や、び慢性の小腸リンパ腫の犬ではCHOP治療の方が効果的です。CHOP治療の利点は、治療期間が決まっていることです。維持療法は行いません。欠点は、重度の骨髄抑制、消化器系の有害作用の発生率がCHOP治療の方が高いことです。どちらがいいという訳ではありません。飼い主の意向を含めて、症例の症状や併発疾患などを考慮して考えていかなくてはなりません。
CHOPプロトコール
1週 ビンクリスチン 0.5～0.75mg/㎡・iv
アスパラギナーゼ 400IU/kg・sc
プレドニゾロン 2mg/kg・PO・24時間毎2週 シクロフォスファミド 200～250mg/㎡・iv
プレドニゾロン 1.5mg/kg・PO・24時間毎3週 ビンクリスチン 0.5～0.75mg/㎡・iv
プレドニゾロン 1mg/kg・PO・24時間毎4週 ドキソルビシン 30mg/㎡・iv
（体重が10kg以下なら1mg/kg）
プレドニゾロン 0.5mg/kg・PO・24時間毎5週 治療なし 6週 ビンクリスチン 0.5～0.75mg/㎡・iv 7週 シクロフォスファミド 200～250mg/㎡・iv 8週 ビンクリスチン 0.5～0.75mg/㎡・iv 9週 ドキソルビシン 30mg/㎡・iv
（体重が10kg以下なら1mg/kg）10週 治療なし 11週 ビンクリスチン 0.5～0.75mg/㎡・iv 12週 シクロフォスファミド 200～250mg/㎡・iv 13週 ビンクリスチン 0.5～0.75mg/㎡・iv 14週 ドキソルビシン 30mg/㎡・iv
（体重が10kg以下なら1mg/kg）15週 終了
孤立性／節外型リンパ腫
他の孤立性悪性腫瘍と同様に、外科的に切除すべきか、化学療法によって治療すべきか、は悩むところです。外見上、孤立性であっても、リンパ腫は口腔内や皮膚の孤立性T細胞リンパ腫以外は、全身性に進行します。なので、外科手術のみでの治療は、あまり考えないほうがいいと思います。腫瘤を切除することが困難な場合は、FNAを行って、化学療法で治療することになりますが、腫瘍が容易に切除可能で、外科的処置が症例に危険を与えない場合でも、化学療法を行います。
リンパ腫細胞は、放射線に対する感受性が高いので、放射線治療は効果的です。放射線治療が可能なのであれば、行ってみるのも治療法の一つです。
中枢神経系リンパ腫
原発性や続発性の硬膜外リンパ腫は、化学療法で対処します。外科的な切除には利点がありません。神経網リンパ腫も化学療法を行います。シトシンアラビノシドを、200～600mg/㎡で、24～72時間かけて、持続点滴します。目立った毒性もありません。四肢の麻痺、痴呆、昏睡状態からの回復が、投与開始6～48時間以内にみられます。
中枢神経のリンパ腫は、比較的、容易に寛解しますが、寛解期間が短くて、ほとんどが2～4ヶ月以内に再発をしてしまいます。
眼リンパ腫
眼は、血液脳関門と同様の構造を有しているので、薬剤の眼内濃度を十分に保つことは困難です。シトシンアラビノシドを緩徐に静脈内点滴することで、寛解が得られます。
皮膚リンパ腫
多中心型リンパ腫に続発して起こる皮膚リンパ腫の犬では、COPプロトコールで行うといいでしょう。表皮向性T細胞リンパ腫の犬には、CHOPプロトコールを適用します。
消化器型リンパ腫
孤立性結節性消化器型リンパ腫に対しては、COPプロトコールを行います。反応は悪くありません。び慢性の小腸リンパ腫は、化学療法に対する反応性が乏しくて、CHOP治療を行いますが、生存期間の延長は、それほど期待できません。犬の結腸・直腸のリンパ腫、猫の異のリンパ腫は、COP治療に反応します。
高齢猫にみられる小リンパ球性の上皮向性腸リンパ腫では、クロラムブシル（20mg/㎡、PO、2週毎）とプレドニゾロン（1～2mg/kg、PO、24～48時間毎）もしくはデキサメタゾン（4mg/Head、PO、1～2週毎）の併用で、いい結果が得られます。症状が3～4週間で改善しないなら、ビンクリスチン（0.5mg/㎡、iv、1～2週毎）を加えます。腸間膜リンパ節が小さくならないが、QOLがよくなる症例もあります。
安価なリンパ腫治療プロトコール
経済的な事情などがある飼い主さんらに対しては、化学療法の効果が期待できるリンパ腫に対しても、その治療を行えないことがあります。プレドニゾロン単剤、プレドニゾロンとクロラムブシルの併用、クロラムブシル単剤、ロムスチン単剤、プレドニゾロンとロムスチンの併用などの治療が功を奏することがあります。期待される生存期間を享受できる場合もありますし、QOLも維持されます。
安価なプロトコール プレドニゾロン： 50mg/㎡・PO・24時間毎1週間、その後25mg/㎡・PO・48時間毎
クロラムブシル： 20mg/㎡・PO・2週毎
ロムスチン： 犬；60mg/㎡・PO・3週毎
猫；10mg・3週毎
プレドニゾロンとクロラムブシルの併用
プレドニゾロンとロムスチンの併用
